Thung lũng Agusan vốn đã được định cư bởi nhiều cộng đồng có văn hoá khác nhau như: Manobo, Mamanwas và Higaonon. Các khai quật khảo cổ ở vừng đồng bàng thấp của thung lũng đã có nhiều bằng chứng về mối quan hệ gần gũi giữa khu vực với các nước Đông Nam Á khác.

Công giáo La Mã bắt đầu truyền đến khu vực từ năm 1614. Tuy nhiên, công việc truyền giáo đã bị cản trở bởi sự chống đối của bộ tộc Manobo. Với ảnh hưởng từ thế lực của Vương quốc Hồi giáo Maguindanao vào giữa thế kỷ 17, người Manobo ở thung lũng Agusan đã liên minh với Vua Kudarat của vương quốc. Linao đã bị tấn công vài lần trong các năm 1629 và 1649. Tuy nhiên, những người truyền đạo đã tiếp tục truyền đạo và ở lại đây cho đến giữa thế kỷ 19.

Vào cuối thế kỷ 19, quân đội thực dân mất đi nhiều vùng lãnh thổ truyền giáo, gồm cả khu vực thượng Agusan. Công việc của các hội truyền giáo bị phá vỡ bởi Cuộc cách mạng Philippines với việc các thấy tu phải bỏ chạy hoặc bị bắt giữ bởi cách mạng.Trong thời kỳ người Mỹ chiếm đóng, những người nhập cư từ vùng Visayas đã đến định cư ở những khu vực được khai hoang, đẩy các cộng đồng bản địa sâu vào những vũng rừng núi.

Lãnh thổ của Agusan del Sur vốn được quản lý như là một phần của tỉnh Caraga suốt thời kỳ Tây Ban Nha chiếm đóng. Năm 1860, khu vực này có tên là comandancia of Butuan, một quận của tỉnh Surigao. Năm 1914, tỉnh Agusan được chính phủ Hoa Kỳ thành lập.

Trong Thế chiến II, Nhật Bản đã đưa quân vào tỉnh Agusan năm 1942 và chiếm đóng cho đến khi bị đánh bại bởi quân đội Hoa Kỳ và lực lượng Thịnh vượng chung Philippines

Tỉnh Agusan del Sur ra đời vào ngày 17/06/1967 với việc chia tỉnh Agusan thành Agusan del Norte và Agusan del Sur